作者介绍
彭镜教授副主任医师，博士生导师，医院医学博士，现任医院儿科教研室副主任、医院小儿神经专科主任、湖南省智力障碍研究中心副主任、中华医学会小儿神经学组委员、中国抗癫痫协会青年委员、中国医师协会遗传分会委员、湖南省抗癫痫协会侯任会长、湖南省医学会儿科专业委员会委员、湖南省小儿神经学组副主任委员兼秘书、湖南省青年骨干教师培养对象，中南大学“”人才培养对象、中国当代儿科杂志青年编委。
背景
?线粒体病是遗传缺陷引起线粒体结构和/或功能异常，使ATP合成障碍、能量来源不足导致的一组异质性病变。主要累及脑和横纹肌（其次有肝脏、心脏等）。
?涉及2种遗传方式（孟德尔及线粒体遗传），种类繁多，每人中可有一个线粒体病/线粒体功能障碍患者。
线粒体与能量代谢
?线粒体中有个基因（蛋白）产物。
?其中线粒体基因全长1.6kb，编码13个呼吸链上的多肽蛋白，22个转录RNAs，2个核糖体RNAs，总共37个。
?呼吸链上总共有85-90个蛋白产物，除去以上13个由线粒体基因编码，大部分72-77个由核基因编码。
呼吸链
?呼吸链上总共有85-90个蛋白产物，除去13个由线粒体基因编码，大部分72-77个由核基因编码。
线粒体病临床表征
临床表现多样，可累及多组织器官。
?神经系统：抽搐、智力低下/发育迟缓、惊厥、震颤、共济失调、卒中等
?心脏系统：心律失常、心肌病等
?消化系统：肝衰竭、酸中毒、慢性腹泻、呕吐等。
?肌肉系统：肌无力、肌张力低下、肌肉痉挛等。
?眼：眼睑下垂、眼球运动障碍，失明等。
?肾：Fanconi综合征、肾病综合征等。
?其他：瘦小、多毛、反复流产、糖尿病等。
线粒体病的早期识别
线粒体病临床评估分值表
线粒体病临床评估结果
常见线粒体疾病
Leigh综合征
?Leigh综合征（Leighsyndrome，LS）又称亚急性坏死性脑脊髓病，于年由DenisLeigh首次报道，描述其特征为脑干、基底节、丘脑和脊髓的双侧对称性坏死性病变。
?LS是婴儿和儿童时期最常见的一种线粒体疾病，发病率约为1:32,-1:40,。由于线粒体中的氧化磷酸化酶组成成分由线粒体核基因和线粒体基因共同编码，本症的遗传方式主要包括常染色体隐性遗传，母系遗传和X-连锁遗传3种。
?自年Matthews等报道该病的首个致病性基因突变后，目前已发现超过75个致病基因。
?LS最新的诊断标准为：
?特征性临床表现如神经退行性改变，智力和运动发育落后，脑干或基底节损害的临床症状；
?特征性的神经病理学或神经影像学改变如颅脑MRI显示基底节和/或脑干对称性T2高信号；
?血和/或脑脊液乳酸增高；
?严重氧化磷酸化或丙酮酸脱氢酶复合物活性缺陷导致异常能量代谢，基因诊断与线粒体能量生成相关。
25%的LS患者在整个疾病过程中血或脑脊液的乳酸水平是正常的。脑脊液的乳酸增高与疾病严重程度显著相关，这些患儿的特点是发病年龄早（6个月），急性加重或复发，以及脑干受累。
因此有学者认为脑脊液的乳酸异常水平可以作为疾病严重程度的预测指标，但无法作为LS的排除性诊断标准。如果患者不能完全符合诊断标准，尤其是那些没有典型神经影像学改变或乳酸水平正常的患者，可考虑诊断为Leigh样综合征（Leigh-likesyndrome）。
呼吸异常+基底节病变+高乳酸血症
MELAS综合征（伴乳酸酸中毒和卒中样发作的线粒体脑肌病）
?MELAS综合征为线粒体DNA突变引起的母系遗传的多系统疾病。
?特征为导致轻偏瘫、偏盲或皮质盲的卒中样发作。局灶性或全面性癫痫发作、复发性偏头痛样头痛、呕吐、身材矮小、听力丧失，以及肌无力。许多转运RNA突变可引发MELAS，但是该疾病80%的病例与AG突变相关，10%与TC转运RNA突变相关。
?MELAS通常在正常的早期发育之后的儿童期显现。病程最常表现为复发-缓解，伴有导致进行性神经功能障碍和痴呆的卒中样发作。
?MELAS最初的诊断标准要求有40岁以前出现卒中样发作、以癫痫发作或痴呆为特征的脑病，以及血液乳酸酸中毒或骨骼肌活检时出现碎红纤维，然而，目前公认更广泛的表型均与诊断相符，其中包括40岁以后临床发病。
MELAS综合征
慢性进行性眼外肌麻痹和Kearns-Sayre综合征
?CPEO：眼外肌轻瘫伴双侧性上睑下垂通常发生于30岁时，尽管其可出现于任何年龄。该病发展缓慢，因此通常不会发展为复视或仅出现短暂性复视。眼肌麻痹的对称性质是未发展为复视的原因，但即使是不良共轭凝视患者也很少主诉复视。CPEO患者通常存在较低程度的早期残疾，但对视力的详细评估常常会发现显著的视力缺损。CPEO的鉴别诊断包括重症肌无力、眼肌炎、甲状腺相关性眼眶病、眼咽型肌营养不良症和先天性眼外肌纤维化。
?KSS指CPEO合并色素性视网膜病，且发病于20岁之前。已有其他异常表现的描述，包括身材矮小、小脑性共济失调、脑脊液(cerebrospinalfluid,CSF)蛋白增加(mg/dL)、心脏传导缺陷或认知障碍/精神发育迟滞。KSS通常比单纯性CPEO更具侵袭性，将发展成完全眼肌麻痹，且由于相关缺陷，患者往往在30岁前死亡。任一种疾病患者都可出现近端肌病，但通常不会限制日常功能，尤其是对CPEO患者而言。
?会导致线粒体DNA缺失或重复的大片段突变，是散发性CPEO与KSS最常见的病因。由于主要病因涉及线粒体DNA，所以该致病机制不符合孟德尔遗传。大部分为新生突变；线粒体DNA中的一些转运RNA突变也被提及。
?家族性CPEO由核DNA突变所致，可分为常染色体显性或常染色体隐性遗传。家族性CPEO出现相关异常的比例高于散发性CPEO，如延髓症状(吞咽困难、发声困难和听力损害)、严重抑郁症、白内障或神经病变。
?CPEO的常染色体显性及常染色体隐性遗传形式与数个核DNA基因突变有关(包括POLG,C10orf2,RRM2B,SLC25A4，POLG2和DGUOK)，这会引起线粒体基因组间的信号传导缺陷，从而导致多个继发性线粒体DNA缺失。
进行性眼外肌麻痹
Kearns-Sayre综合征
其他
MERRF综合征
Pearson综合征
NARP综合征
LHON综合征
母系遗传性耳聋伴糖尿病
小结
?线粒体病在临床并不罕见，全身多系统受累伴难治性癫痫，如肌无力、心肌病、眼外肌麻痹、非特异性酶学升高、肝损、肾损、乳酸丙酮酸增高等；要考虑线粒体病；
身材矮小、多毛、共济失调、肌无力：MERRF;
血清中肌酸激脢（CK）升高：TK2基因受损导致线粒体DNA耗竭综合征；
尿液中甲基丙二酸（MMA）轻度增高：SUCLA2和SUCLG1受損；
乳酸、丙酮酸增高：提示线粒体病；
?线粒体病临床评估分值表能够协助有效的发现线粒体病患儿；选择合适的检测方案可以帮助患儿确诊。
?数据积累，功能研究，表型-阈值分析等是研究的方向。
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本文编辑：佚名
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